美国、欧洲及中国的CRISPR专利都在谁手上丨医麦新观察

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农历八月二十一

医麦客：带你一探究竟

2018年9月30日/医麦客 eMedClub/--近年来，“魔剪”CRISPR已成为生命科学领域炙手可热的基因编辑工具，具有庞大的医学应用潜力及商机。从奖项评选会到专利办公室再到美国法庭（甚至可能到诺奖委员会），人们对这项成果的发现者及其所得出成果的内容、时间和重要性争论不休。

多家公司竞相开发效率更好、更便宜的CRISPR技术，通过申请专利或取得授权来保护公司的利益也提上了议程。由此，CRISPR背后的专利战也日益激烈。

CRISPR专利家族分布情况（图片来源：IPStudies）

关键人物：在美国和欧盟等多个地区，CRISPR/Cas9专利之战的主要核心是Broad研究所的华人科学家张锋团队和加州大学（UC）伯克利分校代表的国际团队，领军人物为UC的Jennifer Doudna和维也纳大学的Emmanuelle Charpentier。

Emmanuelle Charpentier（左）、Jennifer Doudna（中）和张锋（右）

加州大学伯克利分校代表的国际团队是CRISPR/Cas9技术的主要发现者，做了很多基础的早期研究；而Broad研究所的张锋团队对该技术在真核生物上的应用作出了很大的贡献。

重要公司：Emmanuelle Charpentier在瑞士楚格和爱尔兰都柏林分别联合创立了CRISPR Therapeutics与ERS Genomics；Jennifer Doudna则在马萨诸塞州剑桥和加州伯克利分别联合创立了Intellia Therapeutics与Caribou Biosciences；张锋是Editas Medicine的联合创始人（Jennifer Doudna也是该公司的联合创始人之一，但是自从专利之争开始已不再与其有关联）

美国战场

2012年6月

Science在线发表了由加州大学伯克利分校的 Jennifer Doudna 和维也纳大学的Emmanuelle Charpentier所在团队共同完成的一项研究，他们首先找到了将CRISPR-Cas9分子剪刀引导到基因组上目标位置的方法，开发出了实验室可用的基因编辑工具，并称可以用于任何生物。

2012年5月

他们提交了专利申请，并称其为“本世纪最大的科学发现”。

2013年1月

Broad研究所的张锋及其同事在Nature上首次发表了CRISPR-Cas9基因编辑技术在真核细胞中起作用的报道，这比UC和其他研究团队发表类似实验有关的研究早了好几周。

2014年4月

Broad研究所率先获得有针对性地改变真核生物(包括动植物)的基因组，进行商业化产品研发的几项CRISPR专利。而加州大学伯克利分校关于CRISPR用于编辑细菌、植物、动物和人类等所有类型细胞的专利申请迟迟没获批。UC的律师很快对此向美国专利和商标局（USPTO）提出上诉。

2017年2月

专利审判和上诉委员会（PTAB）称Broad研究所的专利“不干涉事实”，这意味着它们与UC申请的专利不同，不应该被推翻。

2018年4月

美国联邦巡回上诉法院审理革命性基因编辑工具 CRISPR的专利纠纷案件。

2018年9月

上诉法院驳回UC的上诉，判决张锋所在Broad研究所的专利有效。

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UC与Broad研究所在美国的专利之争是世界范围内最激烈的CRISPR专利战，涉及到人类治疗的庞大市场，因此显得格外重要。在这场游戏中，Broad 研究所获得在真核细胞或者任何细胞有细胞核的物种中使用CRISPR的专利。而在Jennifer Doudna看来，张锋手上的专利如同一只绿色的网球，而她们的专利“则是所有颜色的”。

今年6月，UC宣布一项美国CRISPR专利，广泛地包括被特别设计为更容易在任何类型的植物/动物细胞内或细胞外的CRISPR-Cas9化合物，用于修饰基因或基因的表达。

今年1月和2月，法国巴黎生物技术公司Cellectis 分别取得两项与 CRISPR 相关的美国专利（US9855297、US9890393），专利名称皆为通过使用 RNA 引导的 CAS核酸酶系统设计用于免疫疗法的T 细胞的方法，该方法对T细胞进行工程化，以增加或删除T细胞基因体中的特定特征。Cellectis表示，愿意将这两项专利授权给有意愿使用CRISPR技术改造T细胞的公司。

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2016年，Jennifer Doudna共同创立的Caribou Biosciences获得CRISPR技术的知识产权，这项专利似乎更为狭窄，因为它专注于“检测”基因组重排或染色体结构的其他方面。

欧洲战场

德国慕尼黑的欧洲专利局（图片来源：sciencemag）

在欧洲，早期有6家单位向欧洲专利局（EPO）提交CRISPR专利申请，分析师认为，不太可能出现“赢家通吃”的结果，更可能的是6家申请者拥有重叠的权利。除了UC、Broad研究所，另外几家分别是默克子公司MilliporeSigma，韩国生物科技公司ToolGen、立陶宛的维尔纽斯大学以及哈佛大学。

尽管Broad研究所被认为是美国CRISPR专利战中的胜方，但欧洲的形势却截然不同。

今年1月，由于存在创新性和优先权日的问题，EPO无法确定Broad研究所的研究人员是否首次在真核生物中使用CRISPR技术，Broad研究所提交的欧洲专利（EP2771468B1）被撤销。

虽然预计Broad研究所将对该决定提出上诉，但成功的可能性很小。Broad研究所现在可以专注于CRISPR技术的其他方面，但要获得更广泛、更基础的保护范围存在困难。预计在未来一年内，此项技术在欧洲的相关专利可能被撤回或受到严重限制，该机构在欧洲至少有10项其他专利受到异议。

去年5月，EPO将CRISPR-Cas9技术授权给了UC代表的国际团队（专利号EP2800811B1），内容包括将CRISPR用于原核生物细胞、原核生物、真核生物细胞和真核生物。EPO和英国专利局称，UC将获得有广泛使用范畴的CRISPR-Cas9技术专利。

该团队的另一件关于CRISPR-Cas9应用的专利（EP3241902B1）涉及改进的CRISPR-Cas9技术在细胞环境和非细胞环境中的使用，包括在细菌、植物、动物和来自人类等脊椎动物的细胞中。这种改进版本最常用于调节基因表达，而不是直接编辑遗传密码本身。

去年7月，EPO授予了MilliporeSigma一项关键的CRISPR专利（EP3138910），名为基于CRISPR的基因组修饰和调节，即使用CRISPR将染色体整合或切割真核细胞的染色体序列，以及将外部或供体DNA序列插入这些细胞中。该专利将与6月份在澳大利亚授予MilliporeSigma的专利相一致。

同年7月，Cellectis公司获得了使用RNA引导的核酸内切酶（如Cas9或Cpf1）改造T细胞的欧洲专利（EP3004337）。Cellectis的首席执行官兼主席André Choulika说：“它包含了每一种嵌合核酸酶。”该公司在之后获得美国的相关专利。

中国战场

目前，CRISPR领域的大部分工作都是在美国和中国完成的，中国已经成为世界上与CRISPR相关的优先专利申请的第二大繁忙地区。因此，中国国家知识产权局（SIPO）可能最终主持其自己的CRISPR专利纠纷，但UC-Broad的竞争在这方面相对平静。

去年6月，CRISPR Therapeutics公司和Intellia Therapeutics公司宣布CRISPR基因编辑专利（USSN 61/652086）获得了SIPO的批准，范围涵盖了CRISPR基因编辑技术在细胞或非细胞中使用单向导基因编辑方法，其中细胞来源包括脊椎动物，如人类以及其他哺乳动物。

获得专利授权的公司

Emmanuelle Charpentier的知识产权商业化而成立的ERS Genomics已授予DuPont Pioneer独家许可，涵盖所有工厂和农业应用的CRISPR-Cas9基因组编辑技术。在过去几年内，该公司已向包括拜耳、Taconic Bioscience、Horizon Discovery和Evolva在内的各种生物医药公司提供其知识产权许可。

Jennifer Doudna共同创立的Caribou Biosciences已授予Integrated DNA Technologies非独家许可，以开发和销售仅供研究使用的CRISPR-Cas9产品。Caribou还将该技术授权给诺华、DuPont Pioneer和Sage Labs。

去年7月，麻省理工学院和哈佛大学、洛克菲勒大学、哈佛大学和麻省理工学院的Broad研究所已经转发了他们的CRISPR-Cas9专利中的22项，以考虑成为共享的全球许可平台的一部分。华尔街日报称，“此举是因为人们越来越担心对技术权利的僵局可能会阻碍疾病治疗的突破。”

结语

目前，欧洲专利局（代表30多个国家）、英国、中国、日本、澳大利亚、新西兰、墨西哥和一些其他国家，已经向Doudna-Charpentier团队发布了广泛使用CRISPR-Cas9基因编辑所有类型细胞的专利。而张锋团队则获得美国专利战的胜利。

除了这对宿敌，还有机构和公司也在争夺CRISPR-Cas9技术的专利权。到目前为止，专利战并未带来CRISPR技术领域的停滞，开放包容的许可平台势必会成为趋势，让更多的人专注于这一技术领域才能带来大的突破。

CRISPR技术正以惊人的速度发展，推陈出新的速度也非常快，小到新型核酸酶，大到新的CRISPR系统，相信在越来越多的专利保护下CRISPR将持续发挥其在基因编辑/治疗上的优势，创造治疗领域新革命。

参考出处：

http://www.sciencemag.org/news/2018/01/broad-institute-takes-hit-european-crispr-patent-struggle

http://www.crisprupdate.com/category/crispr-patents

https://www.ipstudies.ch/crispr-patent-analytics/

https://www.the-scientist.com/news-opinion/crispr-patent-dispute-heard-in-federal-court-36353